艾滋病疫苗接种策略新见解

2018-05-16

新的研究产生了针对产生针对不同HIV毒株的抗体的见解,表明相继施用几种不同形式的潜在HIV疫苗可刺激更强的免疫反应,而不是一次性递送这些变体的混合物。 EM>

通过调查指导免疫细胞成熟的基本过程,研究人员已经揭示了对可能的方式进行接种的人的新见解,这些方法可以用来生成预计可以针对高度可变HIV的多种毒株提供保护的有效抗体。

本周在“细胞”期刊上发表的研究表明,连续给予几种不同形式的潜在艾滋病疫苗可以刺激更强的免疫反应,而不是一次性提供这些变体的混合物。该研究还为被称为“亲和力成熟”的免疫细胞发育的基本过程提供了新的线索。

“我们的工作描述了当病毒的变异株与抗衡时亲和力成熟是如何工作的,以及为什么交叉反应抗体能够抵抗病毒的不同毒株通常不会在自然感染期间出现。但它的确提供了一个希望,即设计合理的疫苗接种方案能够适当地操纵亲和力成熟,可能能够更有效地产生抗病毒抗体,“Ather K. Chakraborty说,Robert T. Haslam化学工程学教授和化学,物理和生物工程,麻省理工学院医学工程和科学研究所所长以及麻省总医院,麻省理工学院和哈佛大学Ragon研究所的成员。

这种尚未开发的疫苗将需要连续施用构成病毒表面尖峰的HIV蛋白质的几个变体,这些变异体经常变异。这将有助于免疫系统对抗各种可能的病毒株。

该论文的其他资深作者是Dane Wittrup,麻省理工学院化学工程专业的碳P杜布斯教授;麻省理工学院Francis L. Friedman物理学教授Mehran Kardar;和Scripps研究所的免疫学和微生物科学教授Dennis R. Burton。该论文的第一作者是MIT博士后王申申,其他作者是前麻省理工学院研究生Jordi Mata-Fink;最近麻省理工毕业生Barry Kriegsman和Melissa Hanson;达雷尔尔文,麻省理工学院生物工程和材料科学与工程教授;以及已故生物学教授赫尔曼艾森(Herman Eisen)。

优化的免疫反应

尽管经过了30多年的努力,科学家们还没有提出一种可靠有效的艾滋病毒疫苗 - 部分原因是因为病毒变异频繁以至于逃避机体的免疫反应。这种挑战可以通过产生可产生可以靶向特定病毒蛋白的不同突变株的抗体的B细胞群的疫苗来克服。

这种被称为“广谱中和抗体”的抗体可能在艾滋病病毒感染患者中出现,但这种情况很少发生,并且通常需要至少几年 - 太长而无法提供任何天然的抗感染。

检测外来病原体并警示免疫系统采取行动的抗体通过亲和力成熟来发展。身体有数以百万计的产生抗体的B细胞,每个细胞在其表面具有靶向不同致病蛋白的受体,称为抗原。

当B细胞受体结合抗原时,通常在淋巴结中,它开始自我复制;产生的细胞经历几轮突变并再次暴露于抗原。与抗原结合更强烈的B细胞在每轮选择中都存活。这种亲和力成熟过程确保了随着时间的推移,产生的B细胞群及其产生的抗体将越来越强地与入侵者结合。但是,由于HIV病毒突变速度如此之快,HIV特异性抗体最终失去其有效性。

麻省理工学院和Ragon研究所的研究人员利用计算机模拟来进行首次调查,当多种变体抗原而不仅仅是一种存在时,亲和力成熟是如何发生的。他们发现,在许多情况下,亲和力成熟是由变异抗原施加的不同选择力“挫败”的。他们还探讨了用于操纵亲和力成熟的可能疫苗策略,以克服该问题并产生交叉反应抗体。

他们的研究结果表明,连续施用抗原的不同变体 - 在这种情况下,允许病毒锁定到人类T细胞上的蛋白质“刺突” - 为产生广泛中和抗体提供了最佳希望。该策略允许抗体逐渐发展,专注于不同HIV株共享的保守元件 - 对病毒功能至关重要的元素。这种方法比一次性将细胞暴露于所有抗原变体更为成功。

Wittrup实验室的研究人员随后在用小鼠进行的模型实验中测试了这一预测。 “我们制定了一项策略,引导免疫系统把重点放在这样一个受限制的位点上,将它暴露于一系列程序化的免疫原中,在所有不需要抗体结合的位点上有变异,同时保留所需的目标斑块在整个系列中保持不变,“麻省理工学院Koch综合癌症研究所副主任Wittrup说。科学家们尚未能够生成HIV蛋白质突变体的变体,它由三种蛋白质连接在一起组成,因此他们使用了四种变体,一种蛋白质是穗的一部分。

在一次接受所有四种变体的小鼠中,所得到的抗体是不同的并且仅对一些变体有反应。然而,在按顺序接种疫苗的小鼠中,通过亲和力成熟产生的抗体集中在保守元件的目标片上,并且能够响应所有蛋白质变体,就像计算机模型所预测的那样。

潜在的疫苗策略

研究人员小心地指出,他们的动物实验并未产生广泛的中和抗体 - 它们仅表明可能刺激交叉反应性抗体对蛋白质峰值组分的多种变体起反应。然而,他们现在正在努力开发全新的变种,希望将它们作为疫苗进行测试。

“这些模型研究为我们提供了一些非常具体的建议,以说明可能最适合诱导广泛中和抗体的疫苗方案类型,我们认为这是抗HIV感染的关键。我们计划很快在非人类灵长类动物中测试模型,“伯顿说。

“过去30年来,所有接种HIV-1疫苗的企图都失败了。这种关于亲和力成熟的新分析提供了一些重要的新见解,如何对复杂抗原产生免疫应答,以及将来如何创建疫苗的线索,“洛克菲勒大学分子免疫学教授Michel Nussenzweig说。不参与研究。

Chakraborty说,这种方法也可能有利于开发针对其他突变迅速的病毒的疫苗,如流感病毒。 “因为这是一项基础研究,所以考虑广泛地中和针对其他高度可变的病原体的抗体是相关的,”他说。

该研究由Ragon研究所,国际艾滋病疫苗行动计划,国家卫生研究院和斯克里普斯艾滋病毒/艾滋病疫苗免疫学和免疫原发现中心资助。

发表:王申申等人,“操纵选择力在亲和力成熟过程中产生交叉反应性HIV抗体”,Cell,2015; DOI:10.1016 / j.cell.2015.01.027

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton

图片:由美国国立卫生研究院提供